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学术荟萃张军急性心肌梗死患者心肌缺血再灌

　　心肌缺血本质是心肌的氧供需求平衡失调,缺血心肌可呈现功能、形态及代谢等方面的损伤,减少心肌缺血后损伤的最有效办法就是恢复组织灌注。但是,缺血心肌在恢复血液再灌注后,出现了心律失常、心肌能量代谢障碍、心肌细胞超微结构的变化及微血管内皮细胞损伤和功能障碍等一系列的功能、结构、代谢及心肌细胞电生理特性等各个方面的损伤进一步加重的现象,即心肌缺血/再灌注损伤（IRI）。本文简述急性心肌梗死患者心肌缺血再灌注损伤的综合防治策略。

一．IRI防治策略的分类

　　目前减少心肌缺血/再灌注损伤，保护心肌的策略有多种分类方法，SeanM.Davidson等[1]将目前的策略总结为三种分类方法：1.以保护模式分类可分为：缺血适应，药物保护，物理干预；2.以应用时间分类可分为：缺血阶段，再灌注时，再灌注后；3.以靶目标部位分类可分为：以细胞或细胞内分子为靶目标。此外，以终端靶目标分类可分为：以分子为靶目标，如离子交换体，通道，活性氧，MPTP等；激活内源性心肌保护信号通路，包括NO/cGMP/PKG级联反应，RISK和SAFE通路，线粒体形态学和心肌细胞代谢；以保护心肌细胞或非心肌细胞如血小板或白细胞为靶目标。

　　缺血适应分为：原位缺血预适应（IPC）、原位缺血后适应（IPost）以及远端缺血适应（RIC）。IPC主要是阻止了NOS的解偶联，从而减少活性氧及活性氮的生成，增强了再灌注心肌细胞中PKG，RISK，SAFE信号。而RIC还通过影响线粒体功能及激活RISK和SAFE通路发挥作用。

　　很多试验发现应用一些药物或干预措施在缺血阶段即可减少梗死面积，如cariporide（一种钠氢交换体抑制剂），低温疗法，美托洛尔，葡萄糖/胰岛素/钾（GIK），RIC。这为在转运患者至导管室途中即开始救治提供了方法。但不能因为应用这些方法而推迟再灌注。纠正缺血再灌注损伤的治疗，如缺血后适应需要尽早开始，因为大多数细胞死亡发生在恢复血流的最开始几分钟内。目前无论动物实验还是临床试验均证明缺血后适应可以有效的减少心肌梗死面积。

　　1.联合多种药物或干预措施针对心肌细胞内多靶点治疗：如猪AMI模型中发现肢体RIC联合GIK或艾塞那肽较单一途径能够进一步减少梗死面积。其中RIC减少了氧化应激，内皮型NOS解偶联，而GIK和艾塞那肽是使心肌代谢朝糖酵解方向转化。

　　2.联合多种药物或干预措施针对非心肌细胞为靶点治疗：如在鼠实验中P2Y12抑制剂（替格瑞洛或坎格瑞洛）联合VX－（caspase－1介导的细胞焦亡抑制剂）较单独应用P2Y12抑制剂能够额外获益。

　　3.针对不同时间节点（缺血中，再灌注时和再灌注后）的联合治疗。如缺血时应用轻度低温疗法+cariporide联合再灌注阶段应用坎格瑞洛可以获得额外的心肌保护作用。

　　4.针对同一信号通路的联合治疗：如鼠或猪的动物实验中发现，再灌注前联合应用NOS底物左旋精氨酸和辅因子四氢生物蝶呤可以显著减少梗死面积，而两者单独应用均无保护心肌作用。

　　5.一种药物或干预措施同时作用于多个靶点：如不论以猪，鼠，还是因人为研究对象，均发现再灌注前静脉应用美托洛尔均可以减少梗死面积和MVO。过去普遍认为美托洛尔是通过减少心肌耗能来减少梗死面积，因为发现在缺血早期给药会更加有效。而最近发现美托洛尔通过中性粒细胞上的β1肾上腺素能受体来减少再灌注时中性粒细胞－血小板聚集体形成，而这可以解释为什么美托洛尔对MVO有强有力的效果。

二.合并症及联合治疗对IRI治疗策略的影响

　　缺血适应通过多重信号通路来实现，而这些信号通路受性别，年龄，高血压，糖尿病，高脂血症影响。例如适应（conditioning）刺激在糖尿病动物中就无效，因为不能激活PI3K/Akt。治疗合并症的药物可能会干预或增强心肌保护信号。如再灌注时阿托伐他汀联合IPost能通过增强Akt－eNOS通路的活化来克服糖尿病鼠对心肌保护作用的抵抗。

三．文献认为能有效改善IRI的几种临床药物或干预措施及具体方法

　　1.远端缺血预适应[2]：发病12h内的STEMI患者，上肢袖带充气加压至mmHg持续5min后放气5min，如此循环3次，共30min。住院后马上开始第一次充气。预适应在患者转运至导管室前和（或）过程中实行。但如果急诊PCI已准备完毕而三个预适应周期尚未完成，则停止预适应，不能延迟急诊PCI时机。

　　2.缺血后适应[2]：发病12h内的STEMI患者，在开通罪犯血管1分钟内，扩张球囊放置在罪犯病变/支架内，以4~6atm充气持续30s后放气30s从而重新恢复冠脉血流，如此循环4个周期。注意第一次充气后注射少许造影剂确定球囊有无完全阻塞靶血管，如没有，增加压力并复查造影已确保完全阻塞靶病变。

　　3.山莨菪碱[3]：发病12小时内急性下壁心肌梗死患者，冠脉内给予山莨菪碱μg/3ml。病变要求：①初始心肌梗死溶栓治疗临床试验TIMI血流0级时；②初始TIMI血流=0级，但当经皮冠脉腔内成形术（PTCA）导丝通过IRA闭塞段到达远端时，TIMI血流0级。

　　4.rhBNP[4]：发病12h内急性前壁STEMI患者，PCI术前至少5分钟开始应用，首剂给予冲击量1.5μg/kg弹丸式静脉注射，随后以0.－0.μg?kg－1?min－1维持静脉注射5天。

　　5.腺苷[5]：发病min内的STEMI患者，再灌注前在冠脉内病变远端以微导管或OTW球囊2分钟内弹丸式给予4.5mg腺苷。

　　6.血栓抽吸联合替罗非班及硝普钠[6]：重度血栓负荷的急性前壁心肌梗死患者，血栓抽吸完毕后，用肝素盐水反复冲洗干净，再沿导丝送抽吸导管跨过病变处，通过抽吸导管缓慢注入替罗非班(25μg／kg，在1～2min内推注完毕)和硝普钠(μg在lmin内推注完毕)。

四．我们的探索

　　《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南》第2版指出：冠状动脉造影发现的血栓高负荷患者，可给予尿激酶原10～20mg冠状动脉内靶向溶栓，达到降低冠状动脉内整体血栓负荷及预防无复流发生的治疗效果，但尚不知是否可以减轻心肌再灌注损伤。医院正在发起一项前瞻性随机对照研究旨在探讨尿激酶原对STEMI患者心肌缺血再灌注损伤的影响，一起期待研究结论。

作者：张军　高光仁

（河北省医院）

专

家

简

介

　　张军，博士研究生学历。现任医院心血管内五科主任，盐山分院心内二科主任，对外交流办公室主任，心血管内科学科带头人，心血管内科院士工作站站长，国家心血管疾病临床医学研究中心沧州中心主任，主任医师，教授，天津医科大学博士生导师、河北医科大学博士生导师。

　　中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组委员；中华医学会行为医学分会行为临床学组委员；中国医师协会心血管内科医师分会第五届委员会委员；中国医师协会心血管内科医师分会冠脉介入专业委员会委员；美国心血管造影与介入学会会员(FSCAI)；中国医师协会整合医学分会整合心血管病专业委员会常务委员；中国医疗保健国际交流促进会血管疾病高血压分会委员；中国医学装备协会心血管装备技术专业委员会常务委员；中国水利电力医学科学技术学会心脏病学分会委员；北京医学会心血管病学分会第九届委员会京津冀CTO介入治疗俱乐部委员；海峡两岸医药卫生交流协会心脏重症专业委员会常务委员；　　河北省医师协会心血管病学分会常务委员；河北省医学会行为医学分会副主任委员；河北省预防医学会心血管病防治专业委员会副主任委员；河北省医师协会心律学专业委员会副主任委员；河北省药学会心血管药学专业委员会副主任委员；河北省临床工程心脑介入技术分会副主任委员；河北省血管健康与技术协会心血管介入专业委员会副主任委员；河北省健康学会心血管病管理分会副主任委员；河北省药学会微循环用药多学科协作专业委员会第一届常务委员；河北省中西医结合学会心血管疾病专业委员会常务委员；河北省中西医学会络病专业委员会常务委员；河北省健康教育与康复学会结构性心脏病工作委员会常务委员；沧州市老年医学学会副主任委员；中国健康促进学会健康教育专家；　　长城国际心脏病学组委会县城心血管医师联盟常务理事；中国控制吸烟协会心血管疾病防治控烟专业委员会委员；中国控制吸烟协会康复与中医学专业委员会常务委员；国家科技信息资源综合利用与公共服务中心高血压大数据联合实验室“百家示范基地”项目专家指导委员会委员、医疗工作专家组成员；中国中药协会心血管药物研究专业委员会委员；国家老年疾病临床医学研究中心-中国老年心血管病防治联盟第一届委员会委员；沧州市医学会医学伦理学分会委员；享受国务院特殊津贴专家。　　河北省“三三三人才工程”第二层次人才，沧州市专业技术拔尖人才，8年获心血管网评选的学术专家公益贡献奖；9年度获中国医师最高奖项“第六届中国医师协会中国医师奖”；年“沧州市十大能人”称号；年河北省优秀科技工作者；年获全国优秀科技工作者称号；年在《ACTIVE基层医师心血管疾病培训项目》中被评为“中国最具潜力基层培训师”；年在《中国高血压基层管理指南》被评为“燎原计划优秀讲师”；年获“一带一路先锋”称号。　　承担多项省市级计划课题，获河北省科技进步三等奖4项，沧州市科技进步一等奖3项，沧州市科技进步二等奖7项。目前承担国家海智计划课题1项、国家继续教育项目1项、省科技支撑课题1项、河北省医学科学研究重点课题计划课题1项、河北省医学适用技术跟踪项目1项，国家十一五子课题4项，国家十二五子课题3项，国家十三五课题3项。在国外期刊发表论文7篇，SCI6篇。发表国家级核心期刊论文60余篇，著作6部。经皮冠状动脉介入治疗导丝导入器获国家发明专利。　　从医20多年来，在冠心病、高血压、心律失常、各种心肌病及心力衰竭的诊断及治疗方面积累了丰富的临床经验，对各种心内科急、危、重症的抢救也有独到的见解；尤其擅长冠脉造影、心绞痛和心肌梗死（包括左主干病变、分叉病变、慢性闭塞病变、弥漫病变、钙化病变、桥血管病变等复杂冠脉病变）的支架植入，药物涂层球囊的应用、生物可降解支架的应用及心脏起搏器植入等，在国内首先应用PMY及MJBT技术治疗冠状动脉分叉病变，在河北省首次应用植入式Holter用于记录和诊断难以捕捉的心律失常，熟练应用冠脉内压力导丝联合血管内超声等技术指导冠脉介入治疗。开展了血管病变早期检测、动脉粥样硬化防治研究、高血压防治研究、血管内皮功能研究，在心脑血管病防治方面做了大量工作。