背景
子宫内膜异位症影响了5-10%的育龄女性。我们观察到在盆腔疼痛患者中有50-80%，不孕症患者中有50%都患有子宫内膜异位症；全球超过1.76亿女性患有子宫内膜异位症。我们认为子宫内膜异位症不仅仅是一种盆腔疾病，越来越多的证据表明这种疾病对全身多系统都有着影响。子宫内膜异位症能够影响肝脏和脂肪组织的代谢，导致全身系统的炎症，并改变大脑的基因表达，引起疼痛敏感和情绪障碍。内异症的病变远远超出了盆腔的范围，其全部影响我们还没有完全了解。了解该疾病的全身系统性病变将有助于临床诊断和更加全面的治疗。
研究现状
全球超过1.76亿女性患有子宫内膜异位症。尽管发病率很高，但诊断不及时，诊断时长通常在4年到11年间，65%的女性最初都被误诊。目前的诊断金标准是腹腔镜，腹腔镜下未见明显的病变或组织学阴性并不能排除子宫内膜异位症的诊断。因此，依靠手术进行子宫内膜异位症诊断可能会延迟这种复杂疾病的治疗。症状可能比病变能提供更好的诊断依据。子宫内膜异位症的早期诊断和治疗是必不可少的，相比及时有效的治疗，目前早期诊断更为重要。子宫内膜异位症曾被错误地认为是一种盆腔疾病，在过去15年里的研究已经描述了它的全身性影响。促炎因子的存在和循环免疫细胞群的转移创造了一个骨盆外广泛的炎症环境。子宫内膜异位症患者的全身性疾病患病率高于我们的预期，研究证实内异症患者心血管系统、神经系统和免疫系统功能均有改变。护士健康研究II（-年）的分析表明，经手术确诊的子宫内膜异位症女性患心血管疾病的风险在统计学上显着高于无子宫内膜异位症的女性。心血管疾病患病率较高可能是由于较高浓度的活性氧和促炎细胞因子浓度的增加。动物模型数据表明，子宫内膜异位病变的细胞可以迁移到其他器官，包括肺脏、肝脏、脾脏和大脑。越来越多的证据表明子宫内膜异位症不仅仅是一种局部的盆腔病变；系统性反应是这种疾病的典型特征。子宫内膜异位症会影响肝脏和脂肪组织的新陈代谢，导致全身炎症和大脑改变，导致疼痛感知、情绪改变和焦虑的增加。考虑到子宫内膜异位症对多器官系统的广泛影响，子宫内膜异位症很难诊断并最初被误诊就不足为奇。现在我们需要一种全面的临床方法来进行准确和及时的诊断，并且病史至关重要。人们已经努力寻找实验室检查和影像学方法来可靠地诊断子宫内膜异位症。经阴道超声是最常用的影像学检查工具（93%的敏感性和95%的特异性），该检查在寻找腹膜病变时的能力有限，但可以提高深部浸润性子宫内膜异位症诊断的敏感性和特异性。MRI可以提高诊断率和评估深部浸润性子宫内膜异位症的病变深度，特别是直肠、乙状结肠病变的浸润深度（91%的敏感性和96%的特异性），但浅表病变通常不能被检测到。
新的诊断方法和治疗相关预测因子的进展
一项前瞻性研究表明，miR-b-5p、miR--5p、miR-61、miR--3p、miR-a、miR--5p和let-7b的组合可以准确识别出子宫内膜异位症患者（roc曲线面积为0·93）。此外，子宫内膜异位症小鼠模型的研究已经确定了let-7b（具有抗炎作用）和miR-可作为潜在的治疗靶点。在子宫内膜异位症的小鼠模型中，给予let-7b能使病变消退，并能抑制ER-β、芳香化酶和IL-6的表达。
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子宫内膜异位症相关疼痛的治疗
非甾体抗炎药类
一线治疗主要为NSAIDs，通常与孕激素药物联合使用。抑制环氧合酶的功能，从而降低前列腺素浓度和炎症。
孕激素
COC可有效治疗子宫内膜异位症相关疼痛。COC以孕激素为主，诱导病变蜕膜化和萎缩。孕激素疗法主要有甲羟孕酮、炔诺酮和地诺孕素。在改善子宫内膜异位症相关疼痛和深部浸润性子宫内膜异位症方面，持续使用炔诺酮与COC效果相当。在针对子宫内膜异位症相关疼痛的几项随机对照试验中，我们发现地诺孕素与GnRH-a类似物具有相似的功效，并且治疗深部浸润性子宫内膜异位症也是有效的。地诺孕素的独特之处在于它可以增加子宫内膜异位症的PR-B表达，避免孕激素抵抗。有多达三分之一的患者由于孕激素抵抗或无法忍受副作用而对一线治疗无效。高剂量孕激素可能比常规剂量治疗更有效，但往往受到副作用的限制。
GnRH-a+反向添加治疗
大量临床试验表明，大约85%有子宫内膜异位症疼痛的女性使用GnRH-a治疗后疼痛可缓解。使用GnRH-a治疗最初会刺激促性腺激素的释放（点火效应），但2周后受体下调会抑制激素释放。在月经来潮一周内使用GnRH-a可将这种点火效应降到最低。促性腺激素的抑制可导致雌二醇的浓度降至15pg/mL以下。雌激素阈值假说表明，雌二醇浓度在30-40pg/mL会使子宫内膜异位症消退，且没有低雌激素的副作用。因此，反向添加治疗可减轻低雌激素症状且不影响抑制疼痛的效果。
外科手术治疗
外科治疗旨在减少子宫内膜异位症的疼痛症状，恢复正常的解剖结构。子宫内膜异位症相关的不孕症也可以考虑手术治疗。手术可以提高轻到中度患者的生育力。腹腔镜手术可减轻疼痛症状但不能治愈该疾病，因为有40-45%的女性疼痛复发，在2年内需要重复手术的概率为15-20%，在5-7年内达到50%。因此，建议在手术后进行药物管理，尽量降低复发率，控制子宫内膜异位症广泛的全身系统性病变。
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治疗药物新进展
GnRH拮抗剂
Elagolix是第一个可用于治疗中至重度子宫内膜异位症相关疼痛的GnRH拮抗剂。其阻止LH和FSH的释放，促性腺激素浓度在6小时内降低，雌二醇浓度在给药后24小时内降低，从而避免了点火效应。可用的剂量为mg，qd和mg，bid。与安慰剂相比，这两种剂量对子宫内膜异位症相关疼痛都有统计学上的显著改善；较高的剂量在统计学上显著减少了性交痛。由于qd方案的平均雌二醇浓度为42pg/mL，因此不需要反向添加治疗。
目前正在研究另外两种GnRH拮抗剂。在一项2b期试验中，服用linzagolix（每天75mg和mg）可减轻子宫内膜异位症相关的疼痛。在另一项研究中发现，relugolix（每天10、20和40mg）可减轻子宫内膜异位症相关的疼痛。这两种药物目前都处于3期试验阶段。GnRH拮抗剂比GnRH激动剂副作用更少。
芳香化酶抑制剂
芳香化酶抑制剂降低子宫内膜异位症局部雌二醇的产生，从而抑制病灶生长。使用阿那曲唑(1mg/天)或来曲唑（2.5mg/天）已被证明可有效地治疗子宫内膜异位症相关的疼痛。与GnRH激动剂不同，芳香化酶抑制剂对绝经后妇女也有效。阴塞阿那曲唑可以改善直肠阴道子宫内膜异位症妇女的痛经。虽然芳香酶抑制剂未被批准用于治疗子宫内膜异位症相关的疼痛，但它被认为是治疗有症状的绝经后子宫内膜异位症的一种有效的治疗选择，并与孕激素结合，在一线药物无效时作为绝经前妇女的替代治疗。
选择性雌/孕激素受体调节剂
其他治疗方法包括选择性孕激素受体调节剂和选择性雌激素受体调节剂。这些调节剂对孕激素和雌激素受体分别有拮抗或激动作用。最常见的选择性孕激素受体调节剂是米非司酮，它可诱导子宫内膜萎缩并减少前列腺素的产生，且已被证明可诱导闭经和减少子宫内膜相关疼痛。乌利司他是另一种选择性孕激素受体调节剂，在治疗子宫内膜异位症相关疼痛方面与亮丙瑞林效果相当。考虑到少量使用乌利司他治疗平滑肌瘤的患者发生严重肝病，乌利司他可能不用于治疗子宫内膜异位症。巴多昔芬是一种选择性雌激素受体拮抗剂。其独特之处在于，它会诱导雌激素受体的降解。在子宫内膜异位症的小鼠模型中，无论是否添加结合雌激素，巴多昔芬均导致子宫内膜异位病灶的消退。巴多昔芬结合雌激素也被成功地用作GnRH激动剂的反向添加治疗。雷洛昔芬也在子宫内膜异位症的小鼠模型和随机对照试验中进行了研究。虽然小鼠模型显示子宫内膜异位症消退，但与接受安慰剂的女性相比，接受雷洛昔芬术后治疗的女性子宫内膜异位症相关疼痛恢复得更快。巴多昔芬联合雌激素是一种治疗子宫内膜异位症相关疼痛的新疗法，而且不会产生孕激素方案的副作用。
子宫内膜异位症相关不孕症的治疗，30-50%的子宫内膜异位症妇女出现不孕症。慢性炎症可损害卵巢、输卵管或子宫内膜功能，导致卵泡发生、受精或着床的障碍。对于轻或中度子宫内膜异位症患者，促排可提高生育率。促排应限制在3到4个周期，因为每个周期都能刺激病变的生长。人工授精前服用GnRH激动剂3-6个月，或连续服用COC6-8周，在统计学上显着增加怀孕的可能性。由于疾病本身和卵巢手术，导致子宫内膜异位症女性卵巢储备下降的风险增加。我们应考虑对生育能力的保护，必须通过精细的手术或辅助生育技术，特别是在双侧子宫内膜异位囊肿的情况下。还需要更多的前瞻性数据来确定保护生育能力的最佳方法。
子宫内膜异位症女性也有一些产科相关并发症的风险，与使用辅助生殖技术无关。这些并发症包括发生异位妊娠、流产、胎盘异常、高血压疾病、早产和宫内生长受限的风险较高。子宫内膜异位症的慢性炎症可能是解释女性异常胎盘和高血压疾病发病率增加的原因。需要进一步的研究产妇和新生儿不良结局的机制。
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讨论
子宫内膜异位症是一种系统性的疾病。目前的诊断金标准（腹腔镜）对促进早期诊断或避免长期后遗症作用不大，因此我们建议改变当前的诊断框架和我们对子宫内膜异位症发病机制的理解。目前治疗这种疾病的方法包括通过临床诊断进行早期识别、对相关系统症状的识别、准确地使用影像学检查以及对疾病进行长期管理。激素治疗和手术旨在治疗盆腔疾病，但这两种方法都有一定的失败率，并不能完全解决这种疾病的系统性影响。随着对子宫内膜异位症系统性的理解，目前的研究热点主要在使用新的分子靶点，不仅可以更准确地诊断子宫内膜异位症，而且可以作为潜在的治疗方法。理想情况下，这种治疗方法将扩展现目前的治疗药物，包括新型非激素治疗，包括免疫调节剂、miRNA调节剂和干细胞疗法等。未来的治疗需要解决全身系统性病变。
参考文献：TaylorHS,KotlyarAM,FloresVA.Endometriosisisachronicsystemicdisease:clinicalchallengesandnovelinnovations.Lancet.Feb27;():-.doi:10./S-(21)-5.PMID:.文图：王皓梵封全灵编辑：王皓梵审核：封全灵本