中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：叶楠，程虹
作者单位：首都医科医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第11期专题笔谈栏目DOI：10./j.nk110108引用本文：叶楠,程虹.心肾贫血综合征[J].中国实用内科杂志,,40(11):-.
程虹，主任医师、教授、博士生导师。首都医科医院肾内科主任。曾于年9月至年11月赴德国汉堡大学医疗中心肾病研究室做访问学者。兼任北京医师协会肾脏内科专科医师分会副会长等职务。主持负责多项国家自然基金、首都特色基金、北京自然科学基金等项目。
正文如下
肾脏损伤与心脏损伤往往相伴而生，因为心肾之间存在诸多共同的致病因素及发病机制，临床上一个器官（心或肾）的功能障碍常常导致另一器官（肾或心）的功能障碍，且呈交联作用，称之为心肾综合征（cardiorenalsyndrome，CRS）。贫血不仅是慢性肾脏病（CKD）的重要并发症之一，在心力衰竭患者中亦非常常见，因此产生了心肾贫血综合征（cardiorenalanemiasyndrome，CRAS）这一名词。贫血不仅可加重慢性肾脏病及心力衰竭进展，而且会增加患者的全因死亡及心血管病死亡风险[1]。因此，CRAS越来越受到大家的重视。本文对CRAS的定义、机制、危害及治疗做一阐述。
1 心肾综合征
1.1 心肾综合征的概念 年，Ronco等[2]在意大利威尼斯举行的急性透析质量共识（ADQI）会议上提出CRS的概念，即指心脏或肾脏的急性或慢性功能障碍导致另一器官（肾脏或心脏）的急性或慢性功能障碍，共分5个亚型（表1）。
1.2 心肾综合征的发病机制 CRS的发病机制是复杂而多样的，除了我们已经熟知的高血压、糖尿病、高脂血症等传统危险因素外，还包括很多独特的发病机制[3-5]。
第一，目前认识到心输出量减少和（或）中心静脉淤血是导致CRS的血液动力学因素，并同时伴有神经激素系统，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统（SNS）及精氨酸加压素系统的激活。肾静脉淤血增加肾间质和肾小管静水压，引起肾血管强烈收缩，导致肾血流量和肾小球滤过减少，而水钠潴留、神经激素系统激活可进一步加重心脏损伤[6]。
第二，RAAS和SNS激活是心肾疾病的共同特征[7]，血管紧张素Ⅱ和醛固酮诱导的钠和水潴留导致肾和全身血管收缩、静脉回流和舒张末期心室压增加，促进氧化应激反应及炎细胞因子的产生增加，诱导细胞凋亡和氧化损伤[8]，加速心肌和肾纤维化，最终导致肾功能恶化和心脏的重塑。
第三，心力衰竭可引起静脉淤血和（或）肠缺血，从而导致内毒素从肠道吸收，促炎性细胞因子升高引发全身炎症。CKD本身即可引起炎症状态。炎症引起内皮细胞氧化应激，破坏内皮屏障，造成组织损伤。炎症状态还可以导致RAAS、SNS激活及氧化应激反应，进一步损伤心肾结构和功能[9]。
第四，心力衰竭和肾脏损伤皆可诱发氧化应激，促进活性氧释放，导致烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶和黄嘌呤氧化酶活性增加，以及一氧化氮合酶解偶联，造成心肌、肾小管间质进一步损伤[10-11]。
第五，尿毒症毒素（主要是硫酸吲哚酚、对甲基苯酚及半乳糖凝集素-3等）的蓄积干扰心肌代谢，增加心肌耗氧量，导致心肌细胞肥大、凋亡及左室重塑。毒素还可造成内皮损伤，促进血管钙化，最后造成心肌收缩和舒张功能障碍。
最后，慢性肾脏病-矿物质骨代谢异常也是CRS的重要影响因素，FGF-23/Klotho上调、磷的潴留刺激RAAS系统激活，诱发炎症氧化反应，促进血管平滑肌细胞向成骨细胞样细胞转化，导致血管内膜和中膜钙化、心肌缺血和心脏重塑[12-13]。
2 心肾贫血综合征
2.1 心肾贫血综合征的概念 CRAS是指心力衰竭、CKD和贫血在临床上往往同时存在，形成一个病理三角形。如心力衰竭患者中约20%可以观察到贫血，25%~63%合并CKD。在CRS患者中贫血的患病率可能会增加到60%以上[14]。贫血减少心肌细胞内肌红蛋白的氧运输，造成心肌缺氧，促进一氧化氮释放和RAAS激活；而且缺铁可直接损害心肌细胞的机械功能，这些因素共同诱发心肌细胞肥大和心肌纤维化，表现为左心室肥厚或扩大、心肌缺血及心力衰竭。贫血可增加心力衰竭患者住院和死亡风险20%~50%。贫血还促进肾脏病进展，增加肾替代治疗的风险。CRAS往往存在心肾疾病的治疗抵抗，加重病情恶化[15]。
2.2 心肾贫血综合征的发病机制 目前关于CRAS的发病机制尚不完全清楚，除上述CRS的发病机制外，还有一些贫血特定相关的机制起到重要作用[16]。
第一，体内90%以上的促红细胞生成素（EPO）是由肾脏产生的，近端肾小管上皮细胞、肾小管周围毛细血管内皮细胞的氧感应器为适应低氧环境激活低氧诱导因子（HIF），增加EPO受体表达及EPO的产生。心肌细胞也表达EPO受体，心力衰竭时，其敏感性减低；肾功能损伤时，氧感应器受挫，EPO合成减少，是CRS贫血的一个重要机制。心肾损伤时的炎症状态也抑制EPO的合成，加速红细胞破坏[17-18]。
第二，心力衰竭患者约60%以上伴随铁缺乏，导致贫血[19]。CRS患者铁缺乏的原因是多重而复杂的。可能与胃肠道水肿、胃肠道摄入减少、胃肠道出血丢失、十二指肠细胞色素及二价金属转运蛋白1表达的改变以及炎症状态下的铁调素（hepcidin）合成增加（抑制肠道铁吸收，扣押网状内皮系统铁释放）等有关[20]。
第三，血管紧张素Ⅱ可通过如下机制促进铁的吸收及利用：（1）抑制铁调素，增加铁的吸收和利用；（2）造成肾实质缺血，增加HIF表达，促进肾脏产生和分泌EPO；（3）直接作为红系祖细胞的生长因子，发挥刺激红细胞产生和增加红细胞质量的作用。因此临床常规使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体抑制剂（ARB）治疗心力衰竭和CKD时，可能还会加重肾性贫血的发生或干扰肾性贫血促红素治疗的疗效，临床医生应该给予一定的重视[21]。
2.3 心肾贫血综合征的防治 CRAS的治疗应遵循已建立的相关指南[22]，应避免过度纠正心力衰竭和（或）CKD的贫血，同时要考虑铁缺乏的程度。
2.3.1 促红细胞生成素治疗 EPO除了作用于骨髓造血系统纠正贫血，可能还发挥增加内皮细胞数量、改善细胞完整性和促新生血管生成的作用而保护心肾等多器官功能[23]。此外，EPO抑制炎症损伤，可能对心肌细胞有直接的抗凋亡作用。但在CRAS的治疗中主要的争议之一是血红蛋白的靶目标值，目前建议纠正到g/L。如果将血红蛋白纠正到g/L以上，将可能会增加死亡风险[24]。
2.3.2 低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗 低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）为一类新型的治疗肾性贫血的药物，其中罗沙司他是全球首先上市的药物。这类药物可稳定HIF-α亚基，从而提高HIF转录活性，不仅可使EPO及EPO受体表达增加，还可使促进铁吸收和转运的蛋白质的表达增加，从而达到纠正贫血的目的。
从目前的研究结果来看，HIF-PHI类药物可以有效治疗非透析与透析CKD患者的贫血[25-26]。与传统治疗相比，HIF-PHI类药物具有如下优势：促进机体产生内源性EPO，避免大剂量外源性EPO的暴露；通过降低铁调素水平，上调二价金属离子转运体1（DMT1）、十二指肠细胞色素B（DcytB）、转铁蛋白、转铁蛋白受体的表达，改善铁的吸收和利用，进而可以改善功能性铁缺乏，避免大剂量铁剂的应用[25]；疗效不受微炎症状的影响[26-27]；其他一些可能的优势包括降低胆固醇、无高血压风险、降低缺血导致的心脏损伤等[26-29]。年美国肾脏病年会上公布的罗沙司他的全球数据汇总分析显示，与红细胞生成刺激剂（ESA）相比，罗沙司他在心血管安全性方面有一定的优势[29]，主要表现在透析依赖性CKD患者中，罗沙司他组的重大心血管不良事件（MACE）及不稳定性心绞痛和充血性心衰导致的住院风险低于ESA组，我们期待更多的随机对照试验结果公布，为我们带来更强的循证证据。
2.3.3 补铁治疗 补铁治疗在CRAS的治疗中同样非常重要。很多研究均表明口服或静脉补铁治疗可降低CRAS患者的住院率，改善心功能及肾功能，提高生活质量，提高活动耐量，降低BNP，并且不增加治疗相关的不良反应[30]。然而，补铁治疗对于患者预后的改善，是依赖于贫血的纠正还是独立于纠正贫血作用之外，目前尚无一致结论，目前有一系列正在进行的随机对照研究，未来将为我们提供更多的循证证据[31]。
2.3.4 其他治疗 除了EPO及补铁治疗之外，针对CRS的利尿治疗、超滤、血管活性药物，ACEI和（或）ARB类药物，β受体阻滞剂及醛固酮拮抗剂，以及近几年被诸多大型临床试验证实具有心肾保护作用的沙库巴曲、缬沙坦和SGLT2抑制剂，均对患者的治疗起到了重要作用[4]。但是，这些治疗手段都有各自的适用人群及注意事项，需在临床使用中注意患者的个体化评估，以减少不良反应的发生。
目前，对于CRAS的发病机制研究仍有很多问题尚未解决，治疗方面也需要更有效的治疗手段。贫血是否仅仅是心力衰竭和（或）肾脏疾病的一个标志，或者它是否也介导CRS的进展机制尚不清楚。更多的CRS患者队列中贫血的临床研究需要更长的随访时间，以充分理解贫血与CRS的关系。
参考文献（略）
中国实用内科杂志实至名归
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