“伽利略的迷思”——TAVR术后抗血小板，还是抗凝？这是个抗栓问题
叶晓峰，朱云鹏，赵强*
上海交通大医院心外科
*通讯作者
通常的抗（血）栓治疗包括抗血小板与抗凝治疗两大类，前者（抗血小板）的常用药物包括阿司匹林/乙酰水杨酸(抑制花生四烯酸AA代谢）、氯吡格雷/替格瑞洛（拮抗二磷酸腺苷ADP/P2Y12受体）、替罗非班（拮抗糖蛋白IIb/IIIa受体）等；而后者（抗凝）的常用药物包括肝素/低分子肝素（主要增强抗凝血酶Ⅲ活性）、华法林（拮抗维生素K）、达比加群（直接抑制凝血酶）、利伐沙班/阿派沙班（直接抑制凝血因子Xa）等。经导管主动脉瓣置换（TAVR）术后抗栓治疗现状
目前欧洲指南推荐无附加抗凝指征（如房颤）的TAVR术后以抗血小板治疗策略为主：低出血风险的双联抗血小板3-6月后改单药抗血小板长期维持（IIa类推荐，“应当考虑”），高出血风险的直接长期单药抗血小板（IIb类推荐，“可以考虑”）。当然这些推荐都还是基于有限的研究和经验(C级证据)，尚缺乏确定性的循证依据。对于无附加抗凝指征的TAVR患者术后到底是抗血小板还是抗凝治疗，亦或两者的某种联合，仍存在研究探索的空间。此外，TAVR术后存在生物瓣膜的亚临床血栓形成现象，新型口服抗凝药可能降低此类患者的脑血管事件，也使得研究者提出TAVR术后新的抗栓方案，GALILEO研究（“伽利略”，NCT）也因此应运而生。为什么选择利伐沙班
利伐沙班作为Xa因子的直接抑制剂，是一种新型口服抗凝药，主要被用于房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险，并用于预防静脉血栓形成。从逻辑上，很容易推导到TAVR患者术后如果服用利伐沙班，也许能降低亚临床瓣膜血栓形成的风险，进而可能减少脑血管事件。GALILEO设计者提出了充满信心的优效性研究假设：基于利伐沙班的抗凝方案（利伐沙班10mg/天+阿司匹林75-mg/天持续三月，之后改为利伐沙班10mg/天维持）相较于基于阿司匹林的抗血小板方案（氯吡格雷75mg/天+阿司匹林75-mg/天持续三月，之后改为阿司匹林75-mg/天维持），可以减少20%的相对主要终点事件（死亡和血栓事件的复合）。值得注意的是，在GALILEO研究中特意还降低了利伐沙班的服用剂量（10mg每日一次），以尽可能减少出血并发症。如何解释出乎意料的研究结果
GALILEO研究的结果显然出乎很多人的意料。平均随访17个月后，利伐沙班方案组较阿司匹林方案组显示了更高的主要终点（死亡和血栓事件的复合）发生率（9.8/人年vs.7.2/人年；HR1.35；95%CI，1.01-1.81；P=0.04），进而分析不仅死亡风险更高（HR1.69；95%CI，1.13-2.53，提示P0.05），而且严重、致残或危及生命的大出血风险也临界更高（HR1.50；95%CI，0.95-2.37；P=0.08）。研究者在分析结果时，特别指出利伐沙班组的大部分死亡原因未知，而且死亡发生在停药后很长一段时间，很难和利伐沙班直接关联。接受TAVR的不少是高龄高危患者，阿司匹林和利伐沙班的组合是否适合这一人群患者值得探讨。此外，研究者也猜测，10mg每日一次的剂量也许对TAVR患者还是过大了。更小剂量的利伐沙班，比如2.5mg每日两次，也许能使TAVR患者受益。但总的来说，我们还是要注重主要临床终点事件对临床试验的判断，目前不推荐TAVR术后治疗利伐沙班（联合阿司匹林3月后单药维持）治疗策略。如何看待术后防止亚临床瓣膜血栓的研究
目前普遍认为新一代的传统外科支架生物瓣膜寿命约15-20年，但生物瓣膜的衰败仍存在一定的比例。不同人造生物瓣膜表面的共同特点是没有正常内皮细胞的覆盖，其本身先天的缺陷造成了血栓容易形成。传统的观点认为机械瓣膜需必须华法林抗凝，但随着4DCT对术后生物瓣膜表面亚临床血栓的认识，研究者逐渐意识到其可能存在的脑血管事件危害和对瓣膜本身的影响。此外，可能需要细分TAVR术后患者的情况，哪些患者的瓣膜术后的跨瓣血流动力学容易形成血栓。GALILEO研究的失败并不代表抗血小板策略就是生物瓣膜术后的终极最佳方案，在抗凝抗血小板和出血的天平之间，探索新的减少亚临床血栓形成的方法仍有重要的意义。综上，如同今年7月份的欧洲“伽利略“卫星导航系统休克一样，GALILEO研究的失败，使原本被寄予厚望的“短期低剂量抗血小板+抗凝联合，长期低剂量抗凝”策略遭遇了重大挫折。TAVR术后的抗栓治疗策略探索依旧充满了未知，当然这是实践的挑战，也是研究的机遇！正如伽利略所说的，“一切推理都必须从观察与实验中得来”。TAVR术后的抗栓策略：抗凝还是血小板？
刘巍
首都医科医院心内科
随着经皮主动脉瓣植入技术（TAVR）的发展，以及其适应证逐渐向外科手术中到低危的患者中扩展，TAVR围手术期的管理也日益得到重视。在TAVR术后可出现诸如卒中、体循环栓塞、瓣膜血栓和静脉系统血栓等并发症。植入瓣膜的亚临床瓣叶栓子也可以加速瓣膜的退化，并且有可能导致脑血管事件的风险增加。所以TAVR术后的抗栓治疗至为关键。目前TAVR术后抗栓的临床实践是应用双联抗血小板用药，但其并非来源于循证学的依据，而是基于专家共识。那么在TAVR的术后抗栓策略中，华法林或者新型口服抗凝药物是否也应占有一席呢？TAVR抗凝药物的伽利略风波
TAVR术后常规应用抗凝药物预防血栓栓塞并发症的证据缺乏，尤其是TAVR的患者多为高龄，血栓与出血的风险并存。正是此原因，于年启动的GALILEO（伽利略）研究对比了新型直接口服抗凝药物X因子抑制剂利伐沙班10mg及常规双联抗血小板药物的有效性及安全性，旨在确定10mg利伐沙班在TAVR术后的抗凝适应证。选择10mg利伐沙班的剂量，主要基于此剂量已被多个国家推荐用于预防静脉血栓栓塞。然而，就在去年8月，拜尔公司宣布，由于试验前期审查发现利伐沙班与抗血小板药物相比死亡或首次血栓栓塞事件（11.4%vs.8.8%）全因死亡（6.8%vs.3.3%）及主要出血事件（4.2%vs.2.4%）均增加，试验提前终止。同时声明也指出，不推荐因子X抗凝抑制剂类用于TAVR术后，但并不影响利伐沙班的其他已经获批的适应证。TAVR抗凝研究伽利略的全面解读
刚刚结束的AHA年会公布了GALILEO的详细结果及其亚研究GALILEO-4D四维CT的分析，两项研究结果也同步发表于《新英格兰医学杂志》。这进一步确定了前期公布的研究结果：相对于双联抗血小板药物治疗，TAVR后应用利伐沙班可增加死亡及血栓事件的联合终点（12.7%vs.9.5%；HR，1.35；95%CI，1.01-1.81），单纯死亡风险也增加（7.7%vs.4.6%；HR，1.69；95%CI，1.13-2.53），出血风险也显著增加。但主要研究者Dangas也表示，死亡增加的原因主要是非心血管性死亡，这很难用过多的临床事件或出血来解释。并且，与总体试验结果相反的是，四维CT的亚组分析显示，利伐沙班组相对于血小板组反而能预防生物瓣叶功能下降。GALILEO说明了什么，TAVR术后抗凝药物及抗血小板药物的空间何在？首先让我们详细了解伽利略研究的设计及结果。GALIEO研究设计GALILEO研究为开放标签，是在16个欧美国家、个中心进行的随机对照研究。在成功TAVR术后1周,无其他利伐沙班或者抗血小板药物适应证的患者随机分为两组。利伐沙班组：利伐沙班10mg/日+阿司匹林75-mg/日共3个月，后利伐沙班单独应用。血小板组：阿司匹林75-mg/日+氯吡格雷75mg/日共3个月，后阿司匹林单药。GALILEO试验设计（来源：tctmd.