编者按
新篇章主要探讨的是急性高血糖与血管稳态的关系，来自澳大利亚CardiologyandClinicalPharmacologyUnits的专家团队发出社评：急性高血糖主要是通过减少NO形成严重损害血管内皮功能，并且还损害主要存在于血小板中的NO信号传导。这些发现是在所有心血管危机时刻降低高血糖（例如通过胰岛素输注）的有力论据。
第九章
急性高血糖与血管稳态
9.1急性高血糖对心血管稳态的影响：一勺糖能使血流介导的扩张下降吗？
英文原文信息
HorowitzJD,ChongCR,NgoDT,SverdlovAL.Effectsofacutehyperglycaemiaoncardiovascularhomeostasis:doesaspoonfulofsugarmaketheflow-mediateddilatationgodown?JThoracDis;7(1):E-E.doi:10./j.issn.07-..1.40
作者信息
JohnDavidHorowitz,Cher-RinChong,DoanT.Ngo,AaronLeonidSverdlov
CardiologyandClinicalPharmacologyUnits,theQueenElizabethHospitalandBasilHetzelInstitute,UniversityofAdelaide,Woodville,SA,Australia
Correspondenceto:Prof.JohnDavidHorowitz,MBBS,PhD.CardiologyandClinicalPharmacologyUnits,theQueenElizabethHospital,8WoodvilleRoad,Woodville,SA,Australia.
医学评论源起
这篇医学评论由专题编辑刘越（心内科，哈尔滨医院，哈尔滨，中国）特邀的。
引言
糖尿病患者发生急性冠状动脉综合征[1]和心房颤动[]相关不良预后的危险性显著性增加。尽管高血糖症存在下的急性心肌功能障碍的发生已被证明与短期预后不佳有关，但是血糖水平（bloodsugarlevel，BSL）即刻（或最近）升高对这种危险的影响尚未完全评估。目前，BSL升高与血栓形成的潜在关系仅有部分的认识。
许多发表的研究已经评估了血糖水平短暂升高对心血管系统的影响，无论是在正常受试者还是在潜在心脏代谢疾病状态的患者中，几乎所有情况都集中在对血管反应性的影响，特别是对血管内皮功能的影响。我们现在分析这些发现的意义，如对血小板的其他组织中一氧化氮（nitricoxide，NO）信号传导的影响，以及这些生理变化的可能机制。最后，我们回顾了在心血管事件期间快速逆转高血糖作为一种辅助治疗形式的论据。
高血糖对NO的产生和信号传导的影响
血糖水平的急性升高与氧化应激的增强相关[综述参见[3]]，因此有可能导致紊乱的血管、心肌和血小板的生理变化。在实践中，高血糖对血管功能的影响在理论上可能涉及NO生成的损害，例如通过增加一氧化氮合成酶（NOsynthase，NOS）抑制剂不对称二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginine，ADMA）[4]的组织浓度和/或增加的组织精氨酸酶活性[5]，因为它们均可能与NOS的“解偶联”有关。另一方面，高血糖相关的氧化应激增加可能通过超氧化物阴离子和/或可溶性鸟苷酸化酶（solubleguanylatecyclase，sGC）的部分失活来清除NO，导致组织对NO的反应减弱[6]。（图1示意图）
图1.高血糖对NO/sGC途径影响的示意图。正常生理条件下，NO主要是由NOS分解L-精氨酸产生的，而且NOS受非对称二甲基精氨酸的负性调控。通过激活sGC/循环GMP途径，NO发挥各种生理作用，例如抗聚集、抗氧化和舒张血管。然而，在急性高血糖症期间，过度产生的超氧化物“清除”NO，有助于减少NO的组织反应和过氧亚硝酸盐形成。而且，促炎蛋白-硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interactingprotein，TXNIP）的表达增加导致氧化应激的增加，从而导致sGC的功能障碍。NO影响的主要场所是：（I）“清除”NO；（II）sGC氧化功能障碍。BSL，血糖水平；GMP，鸟苷酸单磷酸。
使用血流介导的扩张(flowmediateddilatation，FMD)评估血管功能
FMD是临床常用的定量评价血管内皮功能的几种技术之一[7]，在这种情况下，通过测量缺血后反应性充血（主要是NO非依赖性的）。FMD生理研究表明相对缺血期的循环充血反应主要是由NO的形成和释放介导的[8]。另一方面，很少的研究能够阐明FMD在何种程度上反映NO产生与NO信号完整性的变化：实际上，有研究表明个体患者的FMD程度和作为NO信号通路完整性探针的一氧化氮供体响应程度之间仅存在中度相关性[9]，最近的研究已经对血流介导的扩张的个体数据的可重复性产生了一些质疑，从而在一定程度上限制这个措施的临床效用[10]。
Loader等[]发现的意义
最近的一项研究[11]利用已发表的文献采用荟萃分析的设计方法重点研究了39篇文献，旨在探讨了急性葡萄糖负荷对FMD的影响。这些研究中绝大多数采用单次口服葡萄糖负荷（通常为75克）的健康受试者的FMD变化（作为内皮功能的“大血管”测试）。少数研究评估了型糖尿病受试者的类似变化。很少有研究同时评估“血管平滑肌功能”。然而，由于本次评估是通过输注硝普钠或硝酸甘油（均为NO供体）而实现的，因此该过程实际上评估的是血管NO信号的完整性而不是血管平滑肌功能。综上所述，现有数据表明在存在急性高血糖的情况下，正常受试者和型糖尿病患者的FMD降低约为1.5％。另一方面，急性高血糖期间受试者对一氧化氮供体的反应没有一致的变化。
从表面上看，这一分析认为急性高血糖对血管功能的不良影响主要或完全是由NO形成减少所介导。因此，我们检查急性高血糖对ADMA和精氨酸酶的动力学等因素的已知影响是合适的，这可能是减少NO释放的机制。
高血糖期间NO信号传导的可能机制有一些证据表明组织精氨酸酶的激活可能是胰岛素依赖性的，例如：Kashyap等人[1]研究发现糖尿病患者高血糖程度与血浆精氨酸酶活性之间存在直接相关性，而胰岛素输注降低精氨酸酶活性。Ishizaka等[5]研究也表明兔高血糖与精氨酸酶活性升高有关。许多研究也将高血糖与ADMA产生的增加联系起来。例如：Mah等研究[13]发现ADMA浓度随餐后血糖升高而增加。因此，FMD随着血糖水平的增加而减少的发现很容易由这种数据解释，尽管有些令人感到意外的是糖尿病患者的血糖升高能够引起氧化应激的显著增加而并不导致FMD的更大变化。然而，这种根据血糖水平记录对NO的血管反应的变异性的荟萃分析完全失败是令人惊讶的。例如，Adams等人[9]以前记录（图），FMD反应与NO供体的血管反应程度直接相关，这一结果表明控制因素的部分共同性。为了更全面地了解这一点，考虑与血小板的NO反应相关的文献是适当的，其中可变的NO产生的影响倾向于比信号传导机制的完整性重要性更低。图.FDM和血管对GTN反应之间的关系。EDD，内皮依赖性扩张；FDM，血流介导的扩张；GTN，三硝酸格林尼酯。[转载许可[9]]。
图3.一氧化氮的抗聚集反应与血小板的TXNIP含量呈负相关，r=-0.5，P0.。NO，一氧化氮;；TXNIP，硫氧还蛋白相互作用蛋白。[转载许可[17]]。鉴于已知的重叠机制（图1）和以前证明的FMD和NO反应之间的联系[9]，一些研究没有发现应对高血糖症时NO供体-血管反应的变化，究其原因可能与实践中常用的药物剂量仅诱导亚最大反应有关。血小板研究：高血糖的影响一系列的临床研究用于评估血糖水平变化对血小板的NO反应性影响及其决定因素，间接表明其与高血糖作为NO信号传导受损的关键点有关。高血糖是急性心肌梗死死亡风险增加的基础之一[14]，DIGAMI-I试验结果表明静脉注射胰岛素快速逆转高血糖的这种风险[15]。在心血管危机期间是否需要逆转高血糖？年，Worthley等[16]报道，在糖尿病合并急性冠状动脉综合征的患者中，随机BSL与NO供体-硝普钠的血小板聚集抑制程度呈反比。这种反应主要通过超氧化物阴离子的释放来增加NO“清除”。用胰岛素输注快速逆转高血糖时，超氧化物阴离子的生成下降，而对NO的反应显著改善。最近，我们已经注意到无论有无高血糖，促炎蛋白-硫氧还蛋白相互作用蛋白似乎在慢性条件下控制血小板NO信号途径：稳态时NO反应和血小板TXNIP含量之间存在相互关系[17]（图3），雷米普利强化治疗能够抑制TXNIP表达和血小板NO信号途径[17,18]。据推测TXNIP表达也将随血糖水平的变化而改变，毕竟，编码TXNIP的基因上存在葡萄糖反应元件[19]。然而，尽管NO反应恢复，在高血糖的患者输注胰岛素超过1小时后血小板TXNIP含量未显著下降[0]，这表明超氧化物阴离子释放的是TXNIP非依赖性的。考虑到血小板的DNA含量有限，TXNIP表达变化相对缓慢可能是血小板所相对特有的现象。以前的研究表明TXNIP表达可能在脉管系统中更快速地进行调整[1]。胰岛素所致的NAD（P）H氧化酶[]的蛋白激酶C依赖性激活的抑制作用可能是通过影响血小板中NO“清除”进而降低超氧化物阴离子形成的关键环节。结论因此，急性高血糖主要是通过减少NO形成严重损害血管内皮功能，并且还损害主要存在于血小板中的NO信号传导。这些发现是在所有心血管危机时刻降低高血糖（例如通过胰岛素输注）的有力论据。CREATE-ECLA试验[3]没有发现能够改善急性心肌梗死预后，这让我们认识到CREATE-ECLA试验并不是真正研究高血糖逆转，而是评估增加心肌葡萄糖利用率的策略。致谢
Cher-RinChong是NHMRCDoraLush生物医学研究研究生奖学金的获得者；DTNgo医院研究基金会中期职业研究基金的获得者；ALSverdlov博士是NHMRC马丁博士后研究奖学金（APP）的获得者。
脚注
出处：这是由编辑刘越（哈尔滨医院心脏病学系，中国哈尔滨）特邀的编辑评论。
利益冲突
作者宣称无利益冲突
参考文献
略，欲查询点击下方“阅读全文”浏览英文原文
译者信息
梁娟
医学硕士在读，现就读于哈尔滨医院。年考入哈尔滨医科大学临床七年制专业。对于高血压、冠心病、心律失常等常见疾病的诊断和治疗有一定的经验。目前参与国家心血管病中心step项目哈医大一院分中心研究工作。
审校者信息
刘越
医学博士，博士后，副主任医师/副教授，硕士研究生导师。现工作于哈尔滨医院心内科。黑龙江省医师协会高血压专业委员会委员，中国中西医结合学会微循环专业委员会青年委员，黑龙江省医疗保健促进会心律与心电分会委员，中国心血管医生创新俱乐部会员，丁香医生审稿专家委员会委员，AME学术沙龙委员和组长，JournalofThoracicDisease编委，中国胸心血管外科临床杂志和临床与病理杂志的中青年编委，CardiovascularDiagnosisandTherapy的专栏编辑。科研方向为从事小分子活性肽与心血管疾病防治的研究和冠心病的基础和临床研究。迄今，主持和参与的课题1项，获省厅级科技奖项5项，在国内外核心期刊发表学术论文40余篇，其中SCI收录10篇，国际性学术会议上发表会议论文15篇，参编《心血管内科医生成长手册》、《高血压合理用药指南》（第二版）和和研究生教材《心血管生理学基础与临床》（第二版）、译著《全动脉化冠状动脉旁路移植术》和《姑息医学的艺术与科学》
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