咳嗽是人类医学中最常见的症状之一，在兽医学中同样多发，并且在主人对动物生活质量的认知中起着重要作用。在人医和兽医学中，对慢性咳嗽的治疗通常是无效的，由于咳嗽途径的复杂性和种属差异使得为动物开发有效的镇咳药非常困难。目前仅有的几种有效镇咳药，均有明显的副作用。但幸运的是，目前人类临床试验中的几种有前景的药物可能为小动物的新型镇咳药提供了选择。本文总结了目前对咳嗽的病理生理认知，揭示咳嗽潜在病因的诊断策略，并探讨了控制咳嗽的可用方法，包括人类医学的新型镇咳药。
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前言
咳嗽是重要的保护性反射之一，作为机体的防御机制，可清除气道内异物、增强黏膜纤毛活动梯作用、防止从口腔中吸入有害物质和异物等进入气道。在兽医临床中，咳嗽是一个重要的临床症状，表明潜在的疾病进程。尽管具有保护功能，但慢性干咳可能导致气道黏膜损伤和其他呼吸系统损伤，使患病动物生活质量下降。目前有多种咳嗽的分类方法，临床上最实用的是：确定咳嗽时间长短（急性/慢性）以及咳嗽是来自呼吸系统疾病还是心源性疾病。若与呼吸系统疾病相关，则须对异常部位进行解剖定位（如上呼吸道、下呼吸道、胸膜腔或肺实质）。根据咳嗽的病因和类型，来决定是否需要对咳嗽进行治疗。治疗潜在病因是治疗急性咳嗽最有效的策略，如无法确定潜在病因或潜在病因无法消除，或者咳嗽持续时间超过2个月，则应使用镇咳药来控制，以恢复动物的生活质量。对于慢性咳嗽的动物，尽管对潜在疾病进行了适当治疗，但咳嗽仍持续存在，因此需使用镇咳药以维持动物和主人的生活质量。遗憾的是，在人类医学和兽医学中尚无满足临床需求的有效的镇咳药。本文是一篇综述性文献，总结了目前对咳嗽的病理生理认知，揭示咳嗽潜在病因的诊断方法，并探讨了控制咳嗽的可用方法，包括用于人类医学的新型镇咳药。
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咳嗽类型
欧洲呼吸协会（ERS）将咳嗽定义为“强制性打开关闭声门的动作，并伴有一种或多种特定声音。”咳嗽是一种可增强气道清除率并防止误吸的重要的保护性反射。ERS将慢性咳嗽定义为成人至少持续8周，儿童至少持续4周的咳嗽。在兽医学中则将慢性咳嗽定义为持续至少2个月的咳嗽。在临床中，咳嗽的特征有助于确定其病因，咳嗽可分为急性咳嗽（如持续时间＜2个月）和慢性咳嗽。对咳嗽的描述（如干咳、湿咳、鹅鸣、排痰）有助于定位病变部位或提示病因（如表1），如产生痰液的湿咳表明气道中存在过多液体，提示可能的病因为肺炎或肺水肿。通常主人并不会认识痰性咳嗽，因为犬猫会吞下痰液。咳嗽也可以分为目的性咳嗽、警示性咳嗽、刺激性咳嗽（表2），提示可能为心源性或呼吸系统疾病所致。进行全面的病史调查，包括对咳嗽的描述（轻柔、鹅鸣或作呕），是否存在呼吸困难或异常呼吸音（喘鸣音、喘息声或鼾声），以及引起咳嗽的诱因（兴奋、进食或饮水），这些都对咳嗽的分类至关重要。在某些动物中，尤其是猫，需要有详尽的病史并仔细询问主人，以区分咳嗽、呕吐或干呕。
咳嗽可以是自主性或非自主性反射，气道pH的变化会引起非自主性咳嗽，尤其是吸入胃内容物后，这种咳嗽是通过传入纤维Aδ所传导的。非自主性咳嗽也可能是由无髓鞘的迷走神经感受器C纤维兴奋所致。通常认为犬猫的咳嗽是非自主性反射，虽然无法确定直接触发因素。在小动物中并无自主咳嗽。
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咳嗽生理
横膈膜、胸壁、喉部和腹壁的肌肉协同运动，产生与咳嗽反射相关的强有力的机械动作。咳嗽反射可分为吸气、气体压缩和气体排出这三个阶段。在吸气阶段，神经和肌肉运动相互协调，吸入大量的气体。在气体压缩阶段，声门关闭，胸腔内压力急剧增加。随后是气体排出阶段，声门快速打开，气体喷射而出。
传入神经、中枢神经和传出神经构成了引起咳嗽的反射弧。传入神经包括迷走神经的几个分支（膈、心脏和食道分支）和迷走神经感受纤维，这些感受纤维位于上呼吸道纤毛上皮细胞内，呈弥散性分布。位于脑桥和上脑干的咳嗽中枢协调迷走神经传入的信号，传出神经将冲动从咳嗽中枢传导至效应器，即吸气肌、呼气肌和喉部。
传入神经分布的解剖学差异会影响各种咳嗽刺激引起的反应，近端气道对机械刺激最敏感，而远端气道对化学刺激更敏感，因此，预期的咳嗽反应通常可以根据刺激类型和受影响的解剖部位来预测。
如上所述，咳嗽可以通过机械、化学或炎症刺激来引发（如图1）。内源性刺激，如呼吸道分泌物和炎症，以及外源性物质，如烟等吸入物或其他吸入的异物，均可触发咳嗽反射。特定的疾病过程也可以放大个体对特定刺激的反应，如博德特氏菌感染的支气管炎导致快适应牵张感受器（RARs）的反应显著增加，从而降低咳嗽反射的阈值。
图1咳嗽反射的开始和传导途径
咳嗽反射通过外周或中枢刺激激活，在外周，C纤维和咳嗽感受器的激活是最常见的咳嗽触发事件。在中枢，只有两种兴奋性神经递质介导咳嗽，即谷氨酸和神经激肽（NKs），其中最重要的是神经激肽A（NKA）。一般认为谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，而NKs主要起维持调节作用，NK在外周的表达仅限于辣椒素敏感伤害感受器。
各种刺激激活咳嗽受体，包括RAR、慢适应牵张感受器（SARs）和C纤维。RARs有髓鞘，主要分布于气管及支气管树黏膜内，对微弱的机械刺激敏感。RARs激活时，通过副交感神经通路刺激支气管收缩和黏膜分泌。SARs也有髓鞘，对机械刺激最敏感，受肺膨胀刺激后激活，主要分布于肺内气道。气道内的大部分传入神经为C纤维，无髓鞘，位于血管附近，分为肺C纤维和支气管C纤维两种亚型。与RARs和SARs不同，C纤维对机械刺激阈值高，对肺膨胀刺激反应也较弱，而直接受缓激肽和辣椒素的激活。肺C纤维位于外周小气道内，由肺循环供应，而支气管C纤维位于较大气道内，由支气管循环供应，对化学刺激最敏感。此外，C纤维对支气管收缩和呼吸的神经控制也很重要。C纤维激活的结果包括气道副交感神经的兴奋增加，以及由化学感受器反射激活后引起的心动过缓、低血压和呼吸暂停。所有的兴奋均通过迷走神经传导至咳嗽中枢，从而激活咳嗽。大脑皮层将冲动直接传导至咳嗽中枢也会引发咳嗽。
瞬时感受器电位通道是位于气道上皮细胞内及其下方的迷走神经末梢上的一类阳离子通道，由pH、渗透压、温度、炎症和机械刺激以及环境刺激所触发。引起咳嗽的两个重要通道是瞬时感受器电位香草醛受体-1（TRPV1）和瞬时感受器电位锚蛋白-1（TRPA1）。TRPV1由污染物、辣椒素、过敏原、缓激肽和酸激活，TRPA1由烟雾、臭氧污染物和缓激肽激活。一旦激活，这些刺激就会兴奋C纤维。如果这些刺激产生了足够的去极化，电压门控钠离子通道打开，产生动作电位，使神经元释放谷氨酸、P物质（SP）和NKs。谷氨酸作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和非NMDA受体，而SP作用于NK1受体，NKA作用于NK1、NK2和NK3受体，激活孤束核从而引发咳嗽反应，孤束核也直接接受其他传入神经传入的冲动。
一些研究表明，犬的咳嗽反射可能与人、猫和豚鼠的病理生理机制不同。豚鼠模型通常用于气道研究，因为豚鼠对各种镇咳药和咳嗽的反应与人类相似。Boyle等表明一些可成功诱导猫、豚鼠和人类咳嗽的方法在犬中无效。吸烟、吸烟场所和燃烧木头的烟雾都与人类的咳嗽和肺部疾病有关，但在慢性咳嗽的犬中尚未建立相同的联系。其他研究表明，吸烟环境的烟雾与犬患肺癌和鼻癌的风险增加相关。另一项研究表明，从暴露于吸烟环境的犬只中获得的支气管肺泡灌洗液中有大量的巨噬细胞和淋巴细胞。多项研究也证实暴露于吸烟环境的犬气道上皮细胞发生改变以及气道炎症。基于这些不同结果，关于犬气道刺激和肺部疾病之间的关系尚不明确，且对小动物咳嗽的病理生理机制缺乏全面的了解。
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呼吸源性咳嗽VS心源性咳嗽
咳嗽是上呼吸道或下呼吸道疾病的特征，与咳嗽相关的上呼吸道疾病包括鼻炎、喉部疾病、气管塌陷和传染性气管支气管炎。常见的下呼吸道疾病包括慢性支气管炎、支气管软化症、肺炎、特发性肺纤维化、嗜酸性支气管肺病、肺线虫等。某些病因，如吸入异物、肿瘤，既能影响上呼吸道也可影响下呼吸道。胸腔疾病（如淋巴结肿大和纵隔肿物）通过压迫气道，或其他间接影响气道的机制引发咳嗽。
在心脏病患犬中，咳嗽是临床中常见的症状，但在心脏病患猫中并不常见。在患有二尖瓣疾病的犬中，常见因左心房增大压迫主支气管而诱发咳嗽。充血性心力衰竭的患犬，肺水肿的液体充满气道，同时肺静脉扩张刺激肺毛细血管旁受体，这些受体激活后，导致支气管反射性收缩、黏液分泌增加，从而引发咳嗽。而继发于心脏疾病的咳嗽，在没有发生充血性心力衰竭的情况下，很难与大气道疾病引起的咳嗽区分。在某些疾病中，咳嗽可能既是肺脏导致也可能是心源性。
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咳嗽的定位
常规检查有助于咳嗽的定位。观察动物是否有呼吸异常和咳嗽的迹象后，应记录生命体征。一般而言，如动物体温高于正常或升高，则将呼吸道疾病视为主要的潜在病因。但若体温降低，尤其是在猫中，可能更倾向于心脏疾病所导致的咳嗽，这是由于心脏疾病使得灌注不足从而导致体温过低。
在常规体格检查和记录生命体征后，还需确定是否存在其他异常。寻找是否有鼻分泌物和打喷嚏的迹象，并评估鼻孔气流以及是否存在面部不对称。听诊是否有异常的呼吸音，包括喘鸣音、鼾声或喘息音。还应对喉部和气管进行听诊，尤其是当动物有异常呼吸音或呼吸困难时。如动物在吸气时有喘鸣音，可能存在喉部疾病。若存在鼻分泌物、鼻孔气流异常和/或打喷嚏时，动物更可能患有鼻咽部疾病。若动物为恶病质，则心脏疾病或肿瘤在鉴别诊断中更加靠前，而肥胖动物更易患呼吸系统疾病。
心肺听诊对于评估动物是否存在异常肺音、心脏杂音或心律失常至关重要。没有心脏杂音的动物患心脏病的可能性较小，更可能为原发性呼吸系统疾病。肺脏爆裂音可见于心源性和非心源性肺水肿、肺纤维化和肺脏炎症。伴有心律失常的心动过速的患病动物更可能发生充血性心力衰竭，而患有心动过缓或呼吸性窦性心律不齐的动物更可能患有呼吸系统疾病。如动物有颈静脉搏动、肝脏肿大和/或腹水，则应考虑右心衰，心脏疾病可能是引起咳嗽的原因。胸腔积液可导致心音和肺音降低，若仅心音降低时应考虑心包积液。很多情况下，小型犬同时患有慢性二尖瓣反流和呼吸道疾病。在气管塌陷患犬中，至少1/3的病例可听到心脏收缩期杂音。若气管（例如气管塌陷或博代氏杆菌性支气管炎）为主要病变部位，气管通常比较敏感，体格检查时可通过触摸气管诱发咳嗽，但这个操作最好在检查即将结束时进行。但是，诱咳阳性并不是确定原发性气管疾病的指标，因为患有其他呼吸系统疾病，甚至是健康犬在触诊气管时也可能会咳嗽。声音较大的咳嗽通常是由于大气道疾病，而轻柔的咳嗽则一般是下呼吸道疾病的表现。咳嗽的定位是寻找咳嗽的病因和直接诊断的第一步，并有助于选择最佳治疗方案。
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诊断
胸部影像学、B型那钠尿肽前体（proBNP）、喉镜、支气管镜、气道细胞学检查和微生物培养是有助于确定咳嗽潜在病因的有效检查方法。建议先进行基础实验室检查，包括全血细胞计数、血清生化分析、尿液分析和心丝虫检测，以评估动物的总体健康状况，尤其是当动物可能需要接受全身麻醉以进行更具侵入性的检查时。针对咳嗽的动物，建议首先进行侵入性最小的诊断测试。在对患病动物进行辅助检查之前，若存在呼吸窘迫，须先稳定体况之后再行检查。
6.1
胸部影像学
胸部X线片、荧光透视、胸部超声及胸部计算机断层扫描（CT）有助于确定咳嗽的病因，通常首先进行胸部X线片检查，评估呼吸系统的结构。针对气管，应评估是否有气管塌陷、压迫或阻塞的征象。为确定是否存在充血性心力衰竭，需计算椎体心脏比分，评估肺血管和肺实质。还应通过评估肺实质、支气管树和胸膜腔的变化，判断是否存在肺部浸润/肿物、支气管炎或支气管扩张，以及胸腔积液。胸部三角度X线片（腹背位、右侧位、左侧位）对于全面评估肺实质并排除可能导致咳嗽的单灶性病变至关重要。若喉部或气管疾病在鉴别诊断中比较靠前，需拍摄颈部吸气相和呼气相的X线片。
动态气道异常引起的咳嗽需使用荧光透视检查。气管塌陷是造成犬动态咳嗽最常见的病因，约有59–84％的X线片怀疑存在气管塌陷。由于颈段气管塌陷发生在吸气相，胸段气管塌陷发生在呼气相，因此分别拍摄吸气相和呼气相的多个侧位片，有助于增加气管塌陷的诊断率。然而，X线检查对气管塌陷的诊断并不敏感，因为X线片通常难以显示隆突的塌陷，且通过X线片通常容易低估气管塌陷的严重程度。当怀疑气管塌陷但在X线片中并无征象，或在介入治疗前需对塌陷部位进行解剖定位时，应进行荧光透视检查。一篇文献表明，通过荧光透视确诊为气管塌陷的病例中，约有8%的病例在X线片中并无征象，且此文献显示，约44%的病例中其X线片所显示的塌陷部位并不准确。荧光透视也可用于诊断下呼吸道塌陷。
胸部超声可进一步评估在X线片中发现的异常，包括前纵隔肿物、胸腔积液、肺部浸润和单灶性肺部肿物。胸部X线片通常用于指导胸腔超声检查的位置。超声引导细针抽吸（FNA）或穿刺活检可用于获取细胞学、组织学或微生物培养的样本。在X线片上，纵隔肿物或膈疝可能被胸腔积液所掩盖，此时可用超声检查，同时液体的回声特征可提示是否有纤维蛋白、蛋白和/或细胞的存在。如存在胸腔积液，可评估横膈是否有异常。胸部超声与X线检查联合使用时对诊断有所帮助，但超声也有其局限性，气体和骨骼对声波的阻力限制了超声检查对胸壁周围结构的评估，可通过肋间、胸腔入口或胸骨旁通路进行评估。由于声束的反射，若病变周围是充满气体的肺脏，则无法通过超声检查。由于难以用超声评估整个胸腔，因此可能无法检测到微量的胸腔积液或微小的肺部病变。
胸部CT是评估肺转移，识别纵隔、气道、肺实质和胸膜腔异常非常敏感诊断方法。与胸部X线片相比，CT没有组织结构重叠的干扰，且具有更好的密度对比度和细节，因而当X线片对病变无法确定或无特异性时，可利用CT进行更加特异性的诊断。CT可进行三维重建，从而可提供更多有关肺实质疾病及其严重程度的信息。与X线不同，CT可以识别异物迁移的路径，并提供更多的气道细节。CT还可用于介入，在CT的引导下进行FNA和活检。除了发现单灶性肺部肿物外，CT还可以评估是否有转移灶，评估肿物的范围，以及评估胸部淋巴结是否有转移迹象，尽管有时由于淋巴结较小而很难以发现。如存在胸腔积液，而X线和超声无法判断病因，胸部CT可以提供更多的细节。将三角度胸部X线片与胸部CT进行比较时，CT在检测肺结节方面敏感性更高，可发现更小的结节。一项研究表明，肺结节的直径在7–9mm时才可在X线片上显影，而CT上可发现直径1mm的结节。在另一项研究中，X线片上可发现最小的结节为直径3mm，CT上可检测到最小的结节直径为2mm。边缘不规则且界限模糊的转移性结节可能在X线片上无法显示，而在CT上通常可以显影。在大型犬和巨型犬的胸部X线片中，体积较小或中等的肺结节更加难以识别，因此在排除大型犬是否有肺转移时，CT是更合适的选择。CT检查须在深度镇静或麻醉下进行，因此要确保动物在麻醉过程中的稳定。
6.2
NT-proBNP和心动超声
当其他诊断结果不明确，尤其是发生急性咳嗽时，测定N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）有助于区分犬猫的咳嗽是心源性还是呼吸源性。在健康状态下，心房的单核细胞合成并存储proBNP，在心房发生牵拉时，将proBNP释放到血浆中。慢性心脏疾病动物的心室单核细胞也可以合成ProBNP，血浆proBNP浓度反映了心脏疾病的严重程度。在有呼吸道症状的患猫中，血浆NT-proBNP浓度pmol/L提示可能患有充血性心力衰竭。在有呼吸道症状的患犬中，血浆NT-proBNP浓度pmol/L更倾向于呼吸系统疾病引起的咳嗽，而血浆浓度pmol/L则更倾向于充血性心力衰竭。最好将NT-proBNP与其他诊断方法结合起来解读，其浓度可能受到肺动脉高压、全身性高血压、肾功能不全、败血症和血液样本处理不当的影响。在当前的检查结果不明确时，测定NT-proBNP浓度有助于支持或排除心源性疾病，并不推荐将其作为初步的检查手段。在研究利用NT-proBNP区分原发性呼吸道疾病与充血性心力衰竭所引起的呼吸道症状的文献中，并不将咳嗽作为唯一的症状，大多数犬表现出至少一种，通常是多种呼吸系统症状（喘鸣、鼾声、咳嗽、喘气、呼吸急促、呼吸用力和明显的呼吸窘迫），因此，目前还缺乏有关NT-proBNP浓度与犬猫咳嗽之间的相关性的研究。另外需要注意的是，充血性心力衰竭的患猫通常不表现咳嗽，因此NT-proBNP在患有呼吸系统疾病和咳嗽的患猫中的临床实用性受到极大的限制。
当怀疑咳嗽是心源性疾病时，应将NT-proBNP结合心动超声检查。心动超声可判断是否存在可导致充血性心力衰竭的心脏疾病，但充血性心力衰竭仍需要胸部影像学（X线或CT）来确诊。心动超声可诊断肺动脉高压，心脏及周围结构有无肿物，并判断有无心包和胸膜腔疾病。
6.3
喉镜、内窥镜检查和支气管肺泡灌洗（BAL）
在以咳嗽为主要症状的犬中，发现咳嗽与喉功能障碍之间有一定关系。一项关于喉镜及支气管镜检查的研究显示，咳嗽患犬中，约19％的病例患有喉麻痹或喉轻瘫，且无其他有关上呼吸道疾病的异常。该研究强调了镇静后完整的口腔检查来评估咳嗽患犬喉功能的重要性，尤其是在胸部X线片未发现其他病因时。
内窥镜检查可直视观察呼吸系统解剖结构，并可采集样本进行细胞学或组织学检查、微生物培养或生化分析。如咳嗽的患病动物同时存在打喷嚏和鼻分泌物时，建议使用硬性内窥镜检查鼻腔。软式内窥镜可在软腭上方弯曲，以评估尾侧鼻腔、鼻后孔和吻侧鼻咽。软性内窥镜还可评估口咽、喉部和大气道。支气管镜可评估气管塌陷、支气管塌陷、支气管软化、远端气道塌陷、异物和黏膜病变、气道狭窄和支气管扩张。慢性支气管炎的患犬，气道表面粗糙，缺乏健康气道黏膜的光泽，黏膜可能增厚呈颗粒状，气道黏液增多，气道出现红斑，黏膜血管充血。常见气管背侧膜塌陷，注意不要将其与气管塌陷混淆，气管塌陷指的是气管软骨结构塌陷或软化。约有1/3的慢性支气管炎患犬在呼气过程中会出现胸段气管塌陷，且其预后较没有胸段气管塌陷的犬更差。在慢性支气管炎的患猫中，其气道较正常猫狭窄，与慢性支气管炎患犬相比，患猫的气管背侧膜和胸段气管塌陷的几率较少，但也可能发生。在气管塌陷的患犬中，典型的支气管镜检查表现包括气道炎症、气道黏液过多和充血。根据呼吸过程中气管腔直径减小的程度，可将气管塌陷分为以下4个等级：1级=管腔直径减小25％，2级=管腔直径减小50％，3级=管腔直径减小75％，4级=管腔直径减小90％。
结合镇静后的口腔检查和/或内窥镜检查，可以获得细胞学、组织学和/或微生物培养的样本。如果病变位于合适的位置，可以通过软腭进行FNA以获得细胞学或微生物培养的样本，也可通过内窥镜采集用于组织学和微生物培养的样本。内窥镜取样刷可用进行细胞刷检，将取样刷在病变处或气道上摩擦采样，然后在载玻片上滚动。应对BAL液进行细胞学检查，及需氧、厌氧、支原体培养和/或聚合酶链反应，以评估炎性疾病、肿瘤细胞，并确认是否存在微生物。
持续咳嗽的临床管理流程图
ACE-i：血管紧张素酶抑制剂；BAL：支气管肺泡灌洗；CHF：充血性心力衰竭；GERD：胃食道反流疾病；GI：胃肠道；HWD：心丝虫病；PNDS：鼻后滴漏综合征；TTW：气管灌洗；URTI：上呼吸道感染
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