心血管疾病现状
年6月，《中国心血管病报告》发布，报告指出，目前，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为45.01%，城市为42.61%。我国心血管病危险因素流行趋势明显，导致了心血管病的发病人数增加。今后10年心血管病患病人数仍将快速增长。总体上看，我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。推算心血管病现患人数2.9亿，其中脑卒中万，冠心病万，心力衰竭万，肺原性心脏病万，风湿性心脏病万，先天性心脏病万，高血压2.7亿。心血管病死亡率居首位，高于肿瘤和其他疾病，占居民疾病死亡构成的40%以上，特别是农村，近几年来心血管病死亡率持续高于城市水平。
心血管疾病发病率、致残率高，是多数发达国家和许多发展中国家成人的主要死亡原因，也将成为全球范围内最主要的死亡原因。药物反应个体差异是药物治疗中的普遍现象，临床上许多药物仅对部分患者有效。除环境因素外，药物代谢酶、药物转运体以及药物作用靶点等药物反应相关蛋白的基因变异是引起药物反应个体差异和种族差异的根本原因。基于药物遗传学的发现发展个体化医学，已经受到高度重视。
许多心血管病治疗药物，如华法令、氯吡格雷、他汀类药物等，个体有效治疗剂量存在相当大的差异，药物反应的遗传多态性是产生这些差异的主要原因之一。遗传多态性是药物基因组学的分子基础，即单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)，是药物基因组学的标志之一。通过相关基因的检测，预测心血管药物的疗效，选择合适的药物进行个体化治疗，已经成为提高疗效、减少无效治疗的合理选择。
指南推荐
卫计委《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》：为我国个体化用药基因检测提出指导。指出药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。
FDA：已批准在余种药物的药品标签中增加药物基因组信息。在氯吡格雷、华法林等多种药物说明书中增加用药前进行相关基因多态性检测的建议。
CPIC(美国临床遗传药理学实施联盟)、DPWG(荷兰遗传药理学工作组)：已发布上百个基于基因多态性的用药指南。
一、氯吡格雷与CYP2C19基因多态性检测
氯吡格雷（Clopidogrel），为口服抗血小板药物，目前已经广泛应用于急性冠状动脉综合征（ACS）和PCI术后治疗，可以有效预防ACS患者的缺血时间的发生。高达1/3的病人对所接受的抗血小板治疗药物不响应或响应不足，这些对所接受的抗血小板治疗药物不响应或响应不足的病人发生心血管事件的风险明显升高，造成这个结果的影响因素是多方面的：病人原有的其它健康问题(如糖尿病,肥胖等)、受其它合并使用的药物的影响(如质子泵PPIs)、没有按时服药等等。
而细胞色素P基因(CYP2C19)则是影响氯吡咯雷用量个体差异最主要的遗传因素，9年哈弗药学院的一篇研究成果，发表在新英格兰杂志上，样本量，检测基因CYP2C19,CYP2C9，CYP2B6，CYP3A5,CYP3A4和CYP1A2，最后发现只有CYP2C19基因多态性与波立维药效密切相关；9年法国的一项研究纳入了个心肌梗死患者，发现那些携带CYP2C19基因突变（*2、*3、*4、*5）的患者比非携带者有更高的心血管不良事件发生的风险。这种风险在做冠脉支架术的病人中更为显著。此外，另有研究显示，携带一个以上CYP2C19*2等位基因的患者与不良临床预后有相关性，更容易出现氯吡格雷抵抗，Spokoyny等通过研究后发现，慢代谢和中间代谢心脑血管疾病患者在服用氯吡格雷时有复发心脑血管事件的风险。
氯吡格雷临床用药指导：
1.CYP2C19基因型野生型（*1/*1），按正常心血管疾病治疗指南使用。
2.CYP2C19基因杂合突变型（*1/*2，*1/*3），重症患者或出血风险较低者，考虑加倍剂量，可考虑使用双倍负荷剂量（mg）和双倍维持剂量（mg/d），并在出院小结中加入警示。
3.对于CYP2C19基因双突变（*2/*2，*2/*3，*3/*3）病人，建议调整治疗方案：改用其它抗血小板药物治疗，例如替格瑞洛、西洛他唑、噻氯匹定等;PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物；在必要情况下可使用双倍或三倍剂量，维持一周至一月病人症状缓解后改为正常剂量，监测血小板功能，此时病人治疗的获益大于出血风险。
中国人群中进行CYP2C19基因检测的重要性和必要性：在中国人中，CYP2C19等位基因主要是*1，*2，*3型，*2、*3等位基因编码的酶无活性，由此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为35%。
二、华法林与CYP2C9基因及VKORC1基因多态性检测
华法林(warfarin)是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药物之一，用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及房颤导致的血栓形成。据估计，服用华法林的患者中，每年有15.2％的人发生出血副作用，其中致命性的大出血占3.5％，不同个体间华法林稳定剂量的差异可达20倍以上。使用华法林的稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。
与欧洲人相比，中国人对华法林的抗凝作用更为敏感，所需的稳定剂量比欧洲人要低40％-50％，而不同个体间稳定剂量的差异可达20倍以上。维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位I基因(VKORC1)的基因多态性和细胞色素P基因(CYP2C9)是影响华法林用量个体差异最主要的两个遗传因素。
CYP2C9基因存在野生型CYP2C9*1和突变型CYP2C9*2～CYP2C9*13，其中与华法林代谢最密切的突变型为CYP2C9*2和CYP2C9*3，这2个位点的突变导致CYP2C9活性降低。华法林通过特异性抑制VKORC1，阻断凝血因子的活化而发挥抗凝作用。VKORC1在其启动子区存在－GA位点多态性。Yang等研究发现携带VKORC1－G等位基因患者华法林日均剂量增加61％。FDA年在华法林说明书中增加起始剂量选择表，来指导各基因型的服用剂量。
中国人群中CYP2C9和VKORC1基因多态性的分布：
三、他汀类药物与SLCO1B1,ApoE基因多态性检测
药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少。
ApoE是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化的易感基因。有6种多态性，其中ApoE3/3、ApoE2/4为野生型，占人类的78％，这类基因型属于常见基因；ApoE′2占人类的7％，这类基因型的个体不易患老年痴呆症、冠心病、脑梗塞等疾病，易患黄斑变性，其血脂表现为：甘油三脂高、LDH-C低、HDL不确定，ApoE4这类基因型的个体易患老年痴呆症、冠心病、脑梗塞、视网膜色素变性等疾病，其血脂表现为：甘油三脂不高、LDH-C高、HDL低。
他汀类药物度ApoE4的疗效往往不佳，而对ApoE2携带者的降脂作用最强。有研究显示，他汀类药物对E2/E2基因，降低LDL-C比E4/E4基因型低30％；与E3/E3基因型相比，E4携带者发生CVD的风险增加40％，E2携带者CVD风险下降20％；与E3/E3基因型相比，E3/E4基因型发生老年痴呆（AD）的风险增加3.2倍，E4/E4基因型发生AD的风险增加14.9倍；基因型为ApoE3/E3的高血脂症患者在服用氟伐他汀治疗后TC(总胆固醇)、LDL－C(低密度脂蛋白胆固醇)分别降低20.4％和28.7％；而ApoE3/E4及ApoE4/E4患者TC、LDL－C分别降低15.4％和22.7％。
有机阴离子转运多肽(organicanion－transportingpolypeptides，OATPs)是重要的膜转运蛋白家族，主要功能是对多种内源性和外源性物质进行跨膜转运，OATP1B1是其中一种重要的肝特异性转运体，由SLCO1B1基因编码。SLCO1B1基因存在许多SNP位点，其中AG(AsnAsp)和TC(ValAla)能够对蛋白功能产生较大的影响。
四、硝酸甘油与ALDH2基因多态性检测
ALDH2是人体催化硝酸甘油生物转化的主要途径，该酶同时具有脱氢酶和酯酶的催化活性，其酯酶活性可以通过将硝酸甘油脱硝产生NO，进而引起血管扩张。由于遗传，在人群中该酶基因型出现3种情况，具有正常催化活性纯合子型：ALDH2*1/*1；催化活性下降的杂合子型：ALDH2*2/*1；催化活性失去的纯合子型：ALDH2*2/*2。
近几年研究显示ALDH2能够改善心力衰竭的预后、保护心肌缺血再灌注损伤，基因突变后造成酶活性下降，增加冠心病(CAD)和心肌梗死(MI)的风险(CAD：OR＝1.28,95％CI:1.10～1.48，P＝0.;MI：OR＝1.58,95％CI:1.15～2.19，P＝0.)。此外，突变型基因ALDH2*2的存在能导致ALDH2活力的严重缺失，易使乙醛在体内的大量蓄积，最终造成对人体的损害。因此，突变型基因ALDH2携带者应限制饮酒和慎重使用无水乙醇注射液。
脉络医学一直致力于心血管用药基因检测，力争为更多心血管患者带来福音！
参考文献
1、JessicaLMega,etal.CytochromeP-PolymorphismsandResponsetoClopidogrel.NEnglJMed9;:-62.
2、MegaJL,etal.Lancet.GeneticsandclinicalresponsetoWarfrainandedoxaban:findingsfromtherandomized,double-blindENGAGEAF-TIMI48trial.Jun6;():-7.
3、HuangTS,etal.DNAsensorstoassesstheeffectofVKORC1andCYP2C9genepolymorphismsonwarfarindoserequirementinChinesepatientswithatrialfibrillation.AustralasPhysEngSciMed.Mar;40(1):-.
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